Różnokolorowe tabletki rozsypane na białym podłożu.

Boli mnie głowa i nie mogę spać – rzecz o aspirynie

Czas czytania w minutach: 8

Disclaimer: staram się przekazywać tutaj rzetelną wiedzę naukową, ale nie jestem lekarzem, a żaden wpis na tym blogu nie może być traktowany jako porada medyczna. Jeśli potrzebujesz porady medycznej, skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.

Boli? Ma boleć!

Gdy nas coś boli, często pierwszą reakcją jest zażycie aspiryny, naproxenu czy innego ibuprofenu. W poważniejszych przypadkach lekarz zapisuje na przykład ketonal. Ale jak te leki tak właściwie działają? Żeby odpowiedzieć na to pytanie, najpierw musimy się zastanowić, jakie znaczenie ma ból i na jakiej zasadzie go odczuwamy.

Ból jest reakcją organizmu – „subiektywnie przykrym i negatywnym wrażeniem zmysłowym”1według definicji encyklopedycznej na bodźce, które uszkadzają nasze ciało lub grożą jego uszkodzeniem. W związku z tym ból pełni bardzo ważną funkcję. To dzięki niemu wiemy, kiedy z naszym organizmem dzieje się coś niedobrego i jesteśmy wtedy w stanie na to odpowiednio zareagować. Czy wiedzieliście, że istnieje choroba polegająca na nieodczuwaniu bólu? Nazywa się analgezja wrodzona. Osoby nią dotknięte jak najbardziej mogą dożyć późnej starości, ale ich średnia długość życia jest dużo niższa, niż średnia dla ogółu ludzi. Dlaczego?

Tacy pacjenci szczególnie w dzieciństwie nie wiedzą lub nie zauważają, kiedy robią sobie krzywdę, więc ich opiekunowie mogą również nie zwrócić na to uwagi. Wyobraźcie sobie dziecko, które dotknie czegoś gorącego. W normalnej sytuacji natychmiastową, bezwarunkową reakcją jest cofnięcie ręki, co zmniejsza dotkliwość oparzenia. Cierpiący na analgezję niestety tej ręki nie cofnie2Podobnie jak w przypadku osoby dotkniętej tzw. stopą cukrzycową.. Podobnie jest z innymi urazami. Każdy z nas chyba nie raz ugryzł się w język (w sensie dosłownym). Natomiast wśród osób z analgezją odnotowano przypadki odgryzienia sobie kawałka języka, ponieważ nie mają oni odruchu nakazującego przestać zaciskać szczęki. W końcu to ich nie boli.

Reakcje obronne

Wróćmy jednak do sytuacji ludzi zdrowych. Pierwszą, ostrą odpowiedź na fizyczny kontakt wywołujący ból zapewniają receptory, które wprost podrażniają nerwy. Jest to mechanizm zbliżony do zwykłego odczuwania dotyku, ale działa zdecydowanie szybciej. Następnie organizm uruchamia reakcje obronne. Jedną z nich jest synteza prostaglandyn, czyli hormonów, które odpowiadają za „wprowadzenie” w danym miejscu stanu zapalnego. Stan zapalny zaś pozwala działać wielu innym mechanizmom obronnym. Pomaga na przykład w usunięciu resztek uszkodzonych komórek i utrudnia patogenom, czyli na przykład wirusom i bakteriom, rozprzestrzenianie się po organizmie.

Na temat znaczenia i istotności ewolucyjnej bólu możemy sobie prowadzić długie akademickie dyskusje. Nie zmienia to jednak faktu, że podstawowa reakcja większości ludzi to: „Ała, boli! Niech przestanie”. No więc co zrobić, żeby przestało?

I po bólu… Ale jak?

Dawno, dawno temu, w niezbyt odległej galaktyce, ze wszystkimi dolegliwościami szło się do lokalnego szamana lub wiedźmy. Co taki szaman mógł zalecić na ból? Zalecał na przykład sproszkowaną korę wierzby. I tu istotna dygresja: strzeżcie się powszechnego błędu logicznego zwanego „argumentum ad novitatem”. Zakłada on, że wszystko to, co nowe, jest z definicji lepsze od tego, co stare3Jego przeciwieństwo, „argumentum ad traditionem”, zakłada, że z automatu lepsze jest wszystko to, co starsze. O różnego rodzaju błędach logicznych też będzie wpis.. Pamiętajmy, że dawniej ludzie mieli wprawdzie mniejszą wiedzę, ale nie byli głupsi od obecnych i umieli obserwować naturę. W wielu pracach alchemików i terapiach medycyny ludowej widać metodę naukową! O ile nad szamańskimi rytuałami możemy dyskutować4I kiedyś podyskutujemy, obiecuję., o tyle kora wierzby faktycznie przynosiła ulgę w bólu. Ale dlaczego?

Nawet gdy rozwinęła się już „współczesna” nauka, przez wiele lat nie było wiadomo, co tak naprawdę sprawia, że przestajemy czuć ból. Nie było wiadomo nawet w 1763 roku, gdy ukazał się raport Towarzystwa Królewskiego na temat stosowania kory wierzby do leczenia gorączki. Dopiero w pierwszej połowie XIX wieku udało się wydobyć z kory tego drzewa aktywną substancję, nazwaną salicyliną. Od tego momentu wiedzieliśmy, że salicylina to biały, krystaliczny proszek o gorzkim smaku i… to tyle. Przypominam, że nie było wtedy jeszcze dostępnego dziś sprzętu laboratoryjnego, dzięki któremu moglibyśmy sprawdzić, z jakim związkiem mamy do czynienia.

Na całe szczęście nie było wtedy też urzędów takich jak amerykańska Agencja Żywności i Leków czy nasza Europejska Agencja Leków. Wymagają one bardzo szczegółowych danych każdego związku, zanim dopuszczą go do stosowania w lecznictwie5Zaznaczam – nie twierdzę tutaj, że przy dzisiejszym stanie techniki nie powinny się domagać. Z drugiej strony, warto się zastanowić, czy nie należy otworzyć kilku dodatkowych furtek na drodze do rejestracji leku – poczekajcie na wpis o sulfonamidzie, oraz o testowaniu nowych leków w ogóle!.

Ulepszamy naturę – aspiryna i nie tylko

Wróćmy jednak do naszej salicyliny. Dwadzieścia pięć lat zajęło ustalenie jej struktury.

Tak wygląda kwas salicylowy.

Ten związek chemicy nazywają kwasem salicylowym. Ma on pierścień aromatyczny, grupę karboksylową (tę na górze) oraz grupę hydroksylową (tę po prawej). I właśnie ta grupa jest problematyczna. Dlaczego? Otóż kwas salicylowy, poza swoim działaniem przeciwbólowym, działa bardzo drażniąco na ściany żołądka. Za te przypadłości odpowiada właśnie grupa hydroksylowa. A skąd o tym wiemy? Otóż w 1897 roku jeden z chemików zatrudnionych w firmie Bayer zmodyfikował tę grupę, dołączając do niej resztę kwasu octowego. I tak powstał kwas acetylosalicylowy, znany każdemu Kowalskiemu pod nazwą „aspiryna”. 

A tak – kwas acetylosalicylowy (aspiryna)


Zmodyfikowanie grupy hydroksylowej bardzo osłabiło negatywny wpływ leku na układ pokarmowy. Nasz “cudowny” lek – aspiryna – stosowany obecnie na każdy średni ból stał się bezpieczniejszy i nie powodował już takich efektów ubocznych. Warto zwrócić uwagę także na jeszcze jedną rzecz. Już wcześniej potrafiliśmy wyodrębnić konkretne aktywne biologicznie związki z naturalnych źródeł. Jeśli chodzi o aspirynę, to po raz pierwszy zrobiliśmy coś nowego – wykorzystaliśmy do leczenia związek, który powstał w laboratorium. Kwas acetylosalicylowy jest więc pierwszym opracowanym przez nas syntetycznym lekarstwem.

Ale co to wszystko ma wspólnego z prostaglandynami, o których mówiliśmy we wstępie? Otóż dopiero w 1971 roku udało się rozpracować mechanizm działania aspiryny. Okazało się, że działa ona, blokując pracę enzymu, cyklooksygenazy (COX), który bierze udział w syntezie prostaglandyn. To z kolei oznacza, że gdy rozłożą się już obecne w organizmie cząsteczki prostaglandyny, odczucie bólu się zmniejszy.

W ten sposób lek, który powstawał w przeciwny sposób niż te, nad którymi dziś się pracuje, stał się jednym z najczęściej przepisywanych leków przeciwbólowych. To lek, który przez długi czas był stosowany, choć nie wiedzieliśmy, jak i dlaczego działa.

“Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną”

Trzeba jednak zauważyć, że „nie ma róży bez ognia”, czy jakoś tak. Każdy lek ma jakieś skutki uboczne. Już w XV wieku Paracelsus stwierdził, że „wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną, ponieważ to dawka czyni truciznę”6Naprawdę, trucizną, może być nawet woda.. W przypadku aspiryny chodzi tu przede wszystkim o obniżenie krzepliwości krwi7Dzięki czemu aspiryna jest też wykorzystywana jako lek przeciwzakrzepowy oraz w profilaktyce udarów i zawałów – gdy los daje Ci cytryny….

Czy ktoś z Was oddawał krew? Zwróciliście uwagę na to, że w kwestionariuszu dawcy poza ogólnym pytaniem o leki znajduje się pytanie o jakiekolwiek leki zawierające aspirynę? Jeśli przed pobraniem zażylibyście aspirynę, Wasza krew nie nadawałaby się do przetoczenia, ponieważ miałaby zmniejszoną krzepliwość. Dlatego też trzeba uważać, żeby aspiryny nie przedawkować, czy to zażywając zbyt wiele na raz, czy to biorąc „normalne” dawki zbyt długo. Takie przedawkowanie może zakończyć się krwotokami wewnętrznymi, na przykład krwawieniem z jelit.

Skąd te działania niepożądane? Związek produkowany przez cyklooksygenazę jest wykorzystywany do produkcji wielu innych związków, nie tylko prostaglandyny. Powstają z niego na przykład związki, które biorą udział w procesie krzepnięcia krwi. Oznacza to, że zahamowanie działania cyklooksygenazy spowoduje również obniżenie krzepliwości krwi, co zwiększa prawdopodobieństwo krwotoku.

Aspiryna – skutki uboczne

Być może zastanawiacie się, jak to wyglądało w praktyce? Wiąże się z tym ciekawa historia, pokazująca nieoczekiwane związki nauki z polityką. Otóż syn cara Mikołaja II, Aleksy, cierpiał na hemofilię. Jest to choroba polegająca na obniżonej krzepliwości krwi. O efektach ubocznych aspiryny wiedziano wtedy niewiele, a że aspiryna była nowym i popularnym lekarstwem, podano ją carewiczowi8Na takiej samej zasadzie, na jakiej dietę bezglutenową próbują dla zdrowia stosować osoby nie cierpiące na nietolerancję glutenu. – bo czemu nie? No cóż, Wy już wiecie, czemu!

Podawanie leków zmniejszających krzepliwość krwi osobie, która i tak ma niską krzepliwość krwi, to słaby pomysł. Traf chciał, że aspirynę za kiepski pomysł uważał słynny Rasputin. Nie ze względu na skutki uboczne, a po prostu dlatego, że uznawał ją za  „szatańskie dzieło” – można powiedzieć, że był taką wczesną wersją foliarza. Przekonał on carycę, żeby odstawić lek i carewiczowi się poprawiło. Tym sposobem Rasputin zdobył jeszcze większe zaufanie na carskim dworze.

Po lewej: rodzina carska z Carem Mikołajem II. Po prawej: Grigorij Rasputin.


Wróćmy jeszcze do tematu działań ubocznych. Tutaj pojawia się problem, na który wielu ludzi nie zwraca uwagi. Otóż leki, które wymieniłem we wstępie (aspiryna, naproxen, ibuprofen itd.) należą do jednej grupy. Są to tzw. niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – i mają zbliżony mechanizm działania. Jeśli spojrzycie na ich wzory chemiczne, z łatwością zauważycie duże podobieństwa w ich strukturze.

Wzory chemiczne aspiryny, ibuprofenu i naproxenu.


Jaki z tego wynika praktyczny problem? Otóż jeśli przyjmiesz kilka z tych leków w krótkim odstępie czasu, to ich efekt się kumuluje. Innymi słowy – nawet jeśli przyjmiesz „bezpieczną” dawkę każdego z tych leków, możesz je „w sumie” przedawkować. A jest to tym łatwiejsze, że ze względu na swój mechanizm działania NLPZ nie działają od razu. Najpierw muszą się wchłonąć, potem dotrzeć do właściwego miejsca, zacząć oddziaływać na enzym, później jeszcze obecna prostaglandyna musi się rozłożyć. Może to czasem prowadzić do zachowania w stylu: „aspiryna – nie pomogło – ibuprom – nie pomogło – ketonal…” No właśnie. A biorąc pod uwagę, ile w naszych mediach jest obecnych reklam farmaceutyków, to nie jest nieprawdopodobne. I tym bardziej niebezpieczne.

Do wyboru, do koloru

Ale po co właściwie istnieje tyle różnych leków z tej samej grupy, skoro wszystkie działają podobnie? Właśnie dlatego, że działają podobnie, ale nie identycznie. Są pomiędzy nimi drobne różnice, które wpływają na ich działanie i skutki uboczne na pacjentów w różnym stanie. Wynika to przede wszystkim z tego, że cyklooksygenazę można spotkać w dwóch wersjach. Jedna odgrywa większą rolę przy krzepnięciu krwi i w układzie pokarmowym. Natomiast druga chroni naczynia krwionośne w naszym organizmie. Obydwa rodzaje przyczyniają się do wywoływania bólu.

I tak leki NLPZ celujące głównie w tę drugą odmianę, takie jak na przykład diclofenac, mają mniejsze szanse doprowadzić do problemów jelitowych. Z drugiej strony ich stosowanie może częściej wywołać komplikacje w układzie krwionośnym niż w przypadku leków celujących w obydwa warianty enzymu, jak na przykład ibuprofen czy naproxen.

Dodatkowo, gdy lekarstwo “wyłącza” jakiś enzym, może to zrobić uszkadzając go (wtedy ta uszkodzona cząsteczka już nie odzyska aktywności) lub “blokuje” go na jakiś czas. Na przykład aspiryna “wyłącza” cyklooksygenazę uszkadzając ją, czyli nieodwracalnie. W większości komórek po pewnym czasie pojawią się nowe cząsteczki enzymu – ale nie we wszystkich. Czerwone krwinki nie mają możliwości syntezy nowych białek, więc wśród nich aspiryna sieje szczególne spustoszenie.

Ostrożnie z tym!

Różnic jest więcej. Oznacza to, że nawet kiedy przyjmuje się te leki sporadycznie, trzeba wziąć pod uwagę sytuację pacjenta. Na przykład nie należy podawać ibuprofenu kobiecie w ciąży czy paracetamolu9Ze względu na ograniczoną aktywność przeciwzapalną paracetamol zwykle nie jest uznawany z NLPZ, ale działa na ten sam enzym. osobie z niedoczynnością wątroby. W przypadku osób, które przyjmują te leki długotrwale i do tego mają różne choroby współistniejące, sytuacja jest jeszcze trudniejsza. Lekarz czasem musi się dobrze nagłowić, żeby ustalić, który lek może podać pacjentowi. Dlatego też, jeśli to lekarz zalecił konkretny lek przeciwbólowy, to nie należy bez konsultacji z fachowcem zmieniać go na inny.

Aspiryna i jej krewniacy – na dziś tyle o nich. Wypatrujcie kolejnych odcinków z tego cyklu, bo jest wiele leków, z którymi wiążą się interesujące historie odkrycia. A może chodzi Wam po głowie jakiś specyfik, o którym chcielibyście coś więcej przeczytać? Dajcie znać w komentarzach!

Źródła:

https://www.nhs.uk/conditions/nsaids/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5772852/

https://www.pharmaceutical-journal.com/news-and-analysis/infographics/a-history-of-aspirin/20066661.article

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bjh.14520


5 3 votes
Oceń artykuł
Powiadom mnie!
Powiadom o
guest
4 komentarzy
Oldest
Newest Most Voted
Inline Feedbacks
View all comments

[…] pomoże, to nie wyleczy go z ataku serca, ani nie sprawi, że zniknie nowotwór. Natomiast rozmaite dolegliwości bólowe? Czemu nie! Jeśli się nad tym zastanowić, to wielu rodziców w pewnej mierze stosuje względem […]

mateusz

Najbardziej fascynujący dla mnie w tej historii, i chyba w ogóle w chemii, jest ten fragment

jeden z chemików zatrudnionych w firmie Bayer zmodyfikował tę grupę, dołączając do niej resztę kwasu octowego…

Chemia nigdy nie była moją mocną stroną i starałem się raczej jako-tako wyglądać na koniec roku na świadectwie zamiast zgłębiać ją ponad to, co słyszałem w szkole. I chyba dopiero gdzieś w okolicach twojej obrony doktoratu dotarło do mnie, że przeprowadzanie różnych reakcji chemicznych to nie jest chirurgiczne wycięcie jednej cząsteczki i zastąpienie jej drugą albo dodanie trzeciej i raczej przypomina pracę przy betoniarce. Trochę wapna, piasku i wody a potem zamieszaj trzy razy w prawo i raz w lewo. Albo podgrzej. Albo wstrząsnij. Itp.

A może mój moment olśnienia wynika ze zbytniego uproszczenia w drugą stronę. A na pewno jest to temat znacznie bardziej skomplikowany. Może ten temat też rozwiniesz?

[…] wielu słyszało – paradoksalnie – na lekcjach historii (oraz na naszym blogu, w artykule o aspirynie). Nosicielką genu hemofilii była brytyjska królowa Wiktoria. Przekazała go swojemu synowi, […]