Nić DNA na czarnym tle.

Wszyscy jesteśmy mutantami

Czas czytania w minutach: 6

Wiecie już, jak działa DNA i jak jest namnażane – tak w warunkach laboratoryjnych, jak i w żywych komórkach. Dowiedzieliście się też, jak możemy odczytać sekwencję DNA. Wiecie więc, skąd wiemy, że jesteśmy mutantami. Ale dlaczego nimi jesteśmy i jak się to objawia? Jak działają mutacje? I kiedy wreszcie będziemy ratować świat jak X-meni?

Skąd się biorą mutacje?

Zacznijmy może od tego pierwszego pytania. Skąd się biorą mutacje? Stąd, że nikt nie jest nieomylny. Maszyneria molekularna, która kopiuje DNA, też nie. Choć polimeraza DNA jest bardzo wybredna i starannie paruje adeninę na nici wzorcowej z tyminą na nici nowo powstającej, podobnie jak cytozynę z guaniną, od czasu do czasu zdarza jej się popełnić błąd. Jak często? Mniej – więcej raz na sto tysięcy przypadków. To niewiele, ale wciąż za dużo, jeśli wziąć pod uwagę, że par zasad w każdej naszej komórce jest około sześciu miliardów… Przy kopiowaniu oznaczałoby to około stu dwudziestu tysięcy błędów1Skąd taka liczba? Sześć miliardów par zasad to 12 miliardów zasad. Dzielimy przez sto tysięcy i mamy odpowiedź! Trochę za dużo.

Dlatego też komórki wykształciły bardzo złożoną i skuteczną maszynerię służącą do korekty błędów. 99% z nich jest wyłapywanych już na etapie syntezy. Niedokładne dopasowanie sprawia, że fragment nici, do którego powinien dołączyć się następny nukleotyd, nie znajduje się tam, gdzie się go polimeraza “spodziewa”. Wtedy do akcji wkracza inny enzym, który poprawia błąd. Ze stu dwudziestu tysięcy błędów zostaje nam 1200. Dużo lepiej – ale wciąż jest ich za wiele.

Mutacje – co dalej?

Dlatego też na następnym etapie, po zakończeniu syntezy nici, wkracza do akcji specjalny enzym – korektor. Jego praca jest w sumie bardziej podobna do pracy średniowiecznego skryby, który porównywał, czy zapis w nowej księdzie dokładnie sie zgadza z zapisem w starej. Nasz enzym skanuje więc całą, nowopowstałą, podwójną nić i naprawia wszystkie błędy, które znajdzie. A skąd wie, którą nić traktować jak wzorzec?

Dla średniowiecznego skryby było to proste. Stara księga wyraźnie się odróżniała od nowej. U niektórych bakterii sprawa jest podobnie prosta – nić wzorcowa jest specjalnie znakowana. Ale jak działa to u innych organizmów, w tym u ludzi? Niestety, tego wciąż do końca nie wiemy. Podejrzewa się jednak, że na tym etapie wciąż brakuje niektórych wiązań w nowo powstającej nici. Innymi słowy, składa się ona z krótkich, niepołączonych ze sobą fragmentów. To trochę tak, jakby nasz skryba miał z jednej strony gotową księgę, a z drugiej – plik jeszcze nieoprawionych kartek, zszytych po kilka czy kilkanaście. Na tej podstawie enzym-korektor orientuje się, w której nici ma naprawiać błędy, a dopiero później ligaza DNA dosztukowuje brakujące wiązania – czyli łączy wszystkie kartki w jedną księgę. Ten mechanizm znów usuwa zdecydowaną większość błędów – ale kilka zwykle się prześlizgnie. I to one właśnie stanowią podstawowy mechanizm mutacji.

To przyszło z zewnątrz…

A inne mechanizmy? Cóż, my jako ludzkość uwielbiamy wystawiać się na działanie warunków i wprowadzać do organizmu substancje uszkadzające nasze DNA. I żeby nie było wątpliwości – nie mówię tu o szczepionkach2I żeby nie było wątpliwości – nie mówię o nich nie dlatego, że mi płacą za milczenie, a dlatego, że szczepionki nie uszkadzają naszego DNA. Nikotyna z papierosów, czy różne inne związki pochodzenia roślinnego, promieniowanie UV, akroleina i różne przegrzane tłuszcze, promieniowanie jonizujące… To wszystko uszkadza DNA. Ale nie tylko – nasz organizm również produkuje związki, które przyczyniają się do powstawania mutacji. Mowa tu przede wszystkim o reaktywnych formach tlenu, które pomagają walczyć z infekcjami, ale też szkodzą naszym komórkom. I znów – w każdej komórce DNA ulega uszkodzeniu wiele razy dziennie. Na szczęście mamy wyspecjalizowane enzymy, które naprawiają takie uszkodzenia. Jednak część uszkodzeń pozostaje nienaprawiona i przenosi się na nowe komórki w wyniku podziału.

To są główne mechanizmy powstawania tzw. mutacji punktowych. Pojawia się ich tyle, że każdy z nas ma zagwarantowane przynajmniej kilka. Poza nimi są jeszcze inne możliwości – cały dłuższy fragment chromosomu może ulec duplikacji, może zupełnie zaniknąć, może przenieść się na inny chromosom… Możliwości jest bardzo dużo. A jak w praktyce objawiają się te mutacje już na poziomie organizmu?

Mutacje przeróżne

Często wcale. Ale jak to? No cóż, natura świetnie sobie poradziła z rozwiązaniem potencjalnego problemu. Mianowicie: kod genetyczny jest odczytywany trójkami – czyli trzy następujące po sobie nukleotydy tworzą jeden “znak”, zwany kodonem. Jak łatwo policzyć, jeśli mamy trzy pozycje, a na każdej może być jeden z czterech nukleotydów, to łącznie mamy 64 możliwości. A do zakodowania jest 20 aminokwasów plus znak “STOP”3START odpowiada jednemu z aminokwasów, metioninie.. Mamy więc coś, co fachowo nazywa się “redundancją”: jednemu aminokwasowi odpowiada więcej niż jeden kodon. Dlatego też wiele mutacji punktowych to tzw. “ciche mutacje”, czyli mutacje, które nie objawiają się na poziomie białek. Wprawdzie jeden z nukleotydów został zastąpiony innym, ale nowy kodon odpowiada temu samemu aminokwasowi, co stary. Innymi słowy – w naszych organizmach jest wiele mutacji, o których nawet nie wiemy, bo się w żaden sposób nie manifestują.

Na drugim końcu spektrum znajdują się dwa rodzaje mutacji, które całkowicie upośledzają białko powstające na podstawie zmutowanego DNA. Mutacja nonsensu sprawia, że kodon odpowiadający za któryś aminokwas zmienia się w kodon “STOP”. I nagle zamiast całego białka mamy jego połowę. Albo ćwierć. Takie białko nie będzie spełniać swojej funkcji. Podobnie wpłynie przesunięcie ramki odczytu: jeśli gdzieś w sekwencji DNA znajdzie się dodatkowy nukleotyd albo jednego ubędzie, to nowo powstające białko będzie zupełnie inne od tego co miało, bo zamiast odczytywać na przykład:

AAT DGC DCT ACT DGT…

Zostanie nam:

AAD GCD CTA CTD GT…

I wiele z tych kodonów będzie odpowiadało innym aminokwasom niż te, które są niezbędne do poprawnego funkcjonowania białka. Mało tego, kodon STOP też nie znajdzie się we właściwym miejscu. Takie białko będzie wyglądało zupełnie inaczej niż powinno, i nie będzie pełniło swojej funkcji. Skutkiem może być na przykład choroba Crohna, czyli przewlekłe zapalenie układu pokarmowego, lub też niektóre nowotwory.

Jaki to ma sens?

Na koniec zostawiłem tzw. mutacje zmiany sensu. Są to takie mutacje, w których zmiana jednego nukleotydy sprawia, że w danym miejscu w białku pojawia się inny aminokwas. W zależności od tego jak się trafi – może to być aminokwas podobny do właściwego lub też zupełnie inny. Ale jak duży wpływ może mieć wymiana jednego aminokwasu na inny – zapytacie. Przecież białko potrafi się składać z setek czy tysięcy aminokwasów.

Okazuje się, że może mieć bardzo duży. Wałkowana na lekcjach biologii anemia sierpowata jest właśnie efektem mutacji, która zamienia kwas glutaminowy na obojętną walinę. Te aminokwasy mocno różnią się właściwościami. Na tyle mocno, że hemoglobina w wersji zmutowanej nie spełnia swojej funkcji w odpowiednim stopniu. Innym przykładem jest choroba Taya-Sachsa. W tym wypadku mutacja dotyczy enzymu rozkładającego związki naturalnie powstające w naszych organizmach. Jeśli enzym nie działa, związków tych przybywa, aż stają się toksyczne i obniżają sprawność, prowadząc w końcu do zgonu. Kolejnym przykładem może być mukowiscydoza. W tym przypadku wykryto już ponad 1600 mutacji, a wystarczy jedna z nich, żeby być chorym.

Strzelanie z oczu to nie, ale kolor…

Mutacjami jest wiele cech, o których na co dzień tak nie myślimy. Za przykład może posłużyć kolor oczu. Jak się okazuje, dawno, dawno temu4w niezbyt odległej galaktyce… wszyscy mieliśmy brązowe oczy. Ale około 6-10 tysięcy lat temu urodził się mutant – ktoś, u kogo gen odpowiedzialny za białko produkujące barwnik w oczach był mniej aktywny, niż normalnie. Od tej osoby pochodzą wszyscy posiadacze niebieskich oczu. Co ciekawe, w tym wypadku sama mutacja miała miejsca w genie, który opisałem, tylko tuż obok. Jak to więc działa? Ten pobliski gen w pewnym stopniu reguluje “intensywność” działania właściwego genu.

Inna mutacja odpowiada za szybkie wysypianie się – jej szczęśliwi posiadacze czują się w pełni zregenerowani już po czterech godzinach snu. Kolejna – sprawia, że rozróżniamy znacznie więcej smaków. Jeszcze inna odpowiada za rozróżnianie większej liczby kolorów niż normalnie i, co ciekawe, często ujawnia się u córek mężczyzna – daltonistów. Dlaczego?

W naszych oczach znajdują się standardowo trzy rodzaje czopków odpowiedzialnych za widzenie kolorów. Możecie o nich pomyśleć jak o standardowych barwach RGB. Każdy z nich rozróżnia około stu intensywności danego koloru. Ponieważ dla każdego obiektu widzimy jedno z tych stu natężeń każdego z trzech kolorów, razem daje to możliwość rozróżnienia 100x100x100, czyli miliona kolorów. Daltoniści mają na chromosomie X zmutowany gen odpowiedzialny za część układu rozróżniania kolorów, więc mają tylko dwa rodzaje czopków – widzą około dziesięciu tysięcy kolorów. Ale ich córki, które dostały od nich chromosom X ze zmutowanym genem, a od swoich mam geny bez mutacji, mają trzy normalne rodzaje czopków… I do tego jeszcze mutanta! W związku z tym widzą około stu milionów kolorów.

Jak X-meni?

A co wpływa na to, że niektóre mutacje utrzymują się i rozprzestrzeniają w populacji, inne zanikają, a jeszcze inne utrzymują się na stałym poziomie? Kluczem jest to, jak wpływają na sukces ich nosiciela. Przy czym – uwaga – słowo “sukces” ma tu bardzo specyficzne znaczenie. Chodzi o przekazanie genów dalej, czyli, po ludzku mówiąc, o posiadanie dzieci. Jeśli konkretna mutacja to ułatwia, będzie się rozprzestrzeniała. Tak właśnie wygląda sprawa z błękitnymi oczami, które były uznawane za bardziej atrakcyjne niż oczy brązowe. Oznaczało to, że osoby niebieskookie statystycznie miały więcej dzieci niż osoby o oczach brązowych, a mutacja się rozprzestrzeniała.

Z kolei jeśli mutacja zabija nosiciela, zanim ten będzie mieć szansę doczekać się potomstwa, będzie się stawała coraz rzadsza5Ale niekoniecznie wyginie zupełnie, choćby dlatego, że może się pojawiać losowo!. Są też mutacje, które nie wpływają na sukces rozrodczy. Z jednej strony mamy tu takie przypadki, jak daltonizm, który w ogóle, poza odcięciem drogi do niektórych karier, jest dla ludzkiego życia neutralny. Z drugiej – mutacje zwiększające szansę na nowotwory czy chorobę Alzheimera: te schorzenia pojawiają się na ogół po okresie, w którym ludzie mają dzieci, więc również są pod tym względem neutralne.

No więc niestety, mimo bycia mutantami, raczej nie spodziewajcie się mocy X-Menów. A już w najbliższym artykule dowiecie się, w jaki sposób geny są regulowane. Przeczytacie też, z czego wynika to, że różne komórki na podstawie tego samego zestawu genów rozwijają się w różny sposób!

Źródła:

https://www.nature.com/scitable/topicpage/dna-replication-and-causes-of-mutation-409/

https://www.sciencedaily.com/releases/2008/01/080130170343.htm

https://science.sciencemag.org/content/325/5942/866

https://www.biologyonline.com/dictionary/frameshift-mutation

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5474181/




0 0 votes
Oceń artykuł
Powiadom mnie!
Powiadom o
guest
3 komentarzy
Oldest
Newest Most Voted
Inline Feedbacks
View all comments

[…] I w ten sposób możecie się dowiedzieć, jakimi mutantami jesteście. Bo że jesteście – to nie ulega żadnej wątpliwości. Ale skąd się biorą mutacje, jakie mają znaczenie i dlaczego niektóre są eliminowane, podczas gdy inne trwają z nami od pokoleń? O tym w następnym odcinku! […]

Mateusz

Szybkie wysypianie się? Wszelkie moce X-menów przy tym wymiękają!