Jak życie rodziców wpływa na dzieci? Epigenetyka

Czas czytania w minutach: 7

Czytaliście już u nas artykuły o genach? Jeśli tak, świetnie; jeśli nie – czas to nadrobić. A potem wrócić tutaj, żebym Wam wyjaśnił, że to wszystko to wcale nie jest kwestia genów. A w każdym razie – nie tylko. Dziś przeczytacie o epigenetyce czyli o tym, co sprawia, że choć każda¹ komórka w naszym ciele ma ten sam materiał genetyczny, to tworzą one różne tkanki i narządy.

Czym jest epigenetyka?

Epigenetyka, jak sama nazwa wskazuje, jest czymś, co działa poza, czy może ponad, genetyką. Jest ona działem nauki, który zajmuje się zmianami w ekspresji genów. O co chodzi? Jak już kiedyś pisaliśmy, DNA to kompletny zestaw instrukcji pozwalający złożyć wszystkie białkowe “klocki”, z których zbudowany jest organizm. Ale same instrukcje na klocki to za mało, żeby organizm prawidłowo zbudować i uruchomić. Trzeba jeszcze wiedzieć, ile których klocków nam potrzeba. To nie działa tak łatwo, że cały kod genetyczny jest odczytywany i przekładany na białka – wybierane do odczytu są tylko fragmenty odpowiedzialne za konkretne białka.

Co więcej, ta selekcja jest bardzo zróżnicowana i zmienna w czasie. Ciało człowieka zawiera około 200 rodzajów komórek. W komórkach skóry nie jest potrzebna hemoglobina. Z kolei komórki nerwowe nie potrzebują wszystkich białek niezbędnych do syntezy soli żółciowych, i to się nie zmieni przez cały czas ich istnienia. Ale z wieloma białkami jest inaczej. Są potrzebne tylko w określonym czasie. Przykładowo insulina powinna być produkowana w odpowiedzi na wzrost poziomu cukru we krwi, a nie przez cały czas.

Wyłącznik genów

Jak to osiągnąć? Jest szereg mechanizmów, które pozwalają komórkom regulować, co i kiedy ma być produkowane. Żeby zrozumieć, jak działają, trzeba najpierw uświadomić sobie jedną rzecz. Chromosomy nie składają się wyłącznie z DNA. Zbudowane są z przede wszystkim z chromatyny, na którą poza DNA składają się również białka – w tym tzw. histony – oraz trochę RNA. Histony z kolei to małe białka, na które nawinięta jest nić DNA. Dopiero to wszystko, razem upakowane, tworzy strukturę chromosomów.

Chromatyna ma skomplikowaną strukturę. To właśnie od tej struktury zależy, które konkretnie geny będą ekspresjonowane, czyli dostępne do odczytu. A że składników chromatyny jest dość sporo, i są one zróżnicowane, to mamy szereg możliwości wpływania na nie. A każda zmiana ich parametrów może z kolei wpłynąć na zmianę struktury chromatyny.

Drobna zmiana

Jednym z najbardziej podstawowych mechanizmów tego typu jest metylacja DNA. Jest to przyłączenie niewielkiego modyfikatora² do fragmentu DNA. Fragmenty metylowane w wielu miejscach są nieaktywne, ponieważ zmienia możliwość rozpoznawania fragmentów DNA przez białka. To trochę tak, jakbyście do klucza dospawali małą grudkę metalu – przestanie pasować do zamka. Ma to szczególne znaczenie w przypadku tzw. promotorów genów. Są to odcinki DNA, do których przyłączają się enzymy produkujące RNA, czyli dokonujące transkrypcji. Jeśli taki enzym nie może się przyłączyć – a nie może, bo nie rozpoznaje zmodyfikowanego promotora – to RNA nie powstanie, a co za tym idzie nie powstanie również białko, którego przepis znajduje się w genie za promotorem.

Innym mechanizmem jest modyfikacja białek, na które nawinięte jest DNA, czyli histonów. Najpopularniejszą modyfikacją tego typu jest acetylacja i deacetylacja, czyli przyłączenie lub odłączenie reszty kwasu octowego, ale możliwości jest o wiele więcej. Histony poddane takiej modyfikacji³ słabiej wiążą DNA. Sprawia to, że pobliski fragment kodu genetycznego jest łatwiej odczytać, ponieważ nie jest tak ciasno upakowany. Co ciekawe, fragmenty metylowanego DNA przyciągają enzymy, które usuwają acetylację z histonów. Mamy tu więc dodatkowe wzmocnienie mechanizmu regulacji. Metylacja sprawia, że konkretny fragment DNA jest trudniej odczytać – a przy okazji przyciąga odpowiednie enzymy. Te usuwają acetyl z histonów. Wtedy histony mocniej wiążą białko – więc DNA trudniej jest odczytać.

Jak to działa w praktyce?

Przykładów mechanizmów można by podawać więcej, ale nie chodzi o to, żeby Was zamęczyć skomplikowanymi nazwami. Skupmy się raczej na tym, jak to wszystko działa w praktyce. I na ustaleniu, gdzie przebiega granica między epigenetyką a całą resztą kontroli nad ekspresją genów. Weźmy choćby wspomnianą już tutaj insulinę. Gdy cukru we krwi jest mało, insuliny też jest niewiele – narobiłaby więcej szkody niż pożytku. Ale gdy poziom cukru wzrasta, coś musi powiedzieć komórkom, że ten cukier jest w okolicy i trzeba go wchłonąć. Więc zaczyna się cały ciąg procesów aktywacyjnych, który prowadzi do tego, że białko o tajemniczej nazwie PDX1 wiąże się z promotorem insuliny… I przez acetylację, deacetylację i metylację sprawia, że wzrasta synteza tego hormonu⁴. Ale czy to jest epigenetyka?

Zdania są podzielone. Niektórzy twierdzą, że jeśli dochodzi do tego typu zmian – acetylacji, metylacji i tak dalej – to mówimy o epigenetyce. Inni uważają, że zmiana, żeby podpadać pod epigenetykę, musi być trwała. Warto więc zauważyć, że samo oddziaływanie białek z promotorami genów, mające na celu przyciągnięcie enzymów tworzących RNA na podstawie DNA, nie jest standardowo zaliczane do epigenetyki. Skąd taki podział? No cóż, w biologii wszelkie granice są dużo mniej ścisłe, niż by się mogło wydawać na podstawie programu szkolnego. Wiązanie białek z promotorami genów i epigenetyka to odcienie tego samego – regulacji odczytywania genomu. Tyle tylko, że działalność białek wiążących się z promotorami poznaliśmy już wcześniej, a wiedza na temat epigenetyki jest stosunkowo nowa. Stąd też to rozróżnienie, trochę sztuczne, ale ułatwiające ustalenie, o czym w ogóle mówimy. Regulacja wydzielania insuliny to stosunkowo prosty przykład, ale w epigenetyce “siedzi” dużo więcej powiązań, wciąż nie do końca poznanych

Jak dziedziczymy po rodzicach?

Jedną z cech wyróżniających epigenetykę jest jej dziedziczność, co widać nawet na przykładzie insuliny i szerzej – metabolizmu cukru. Na przykład schemat metylacji DNA można dziedziczyć po rodzicach. Daje nam to następną “nakładkę” na zrozumienie, w jaki sposób możemy dziedziczyć skłonności do nadwagi czy cukrzycy. Pokazuje też, że obecność konkretnego wariantu genu u danego człowieka niekoniecznie musi oznaczać, że wpłynie on na fenotyp⁵. Oczywiście oznacza to, że wszelkie badania predyspozycji genetycznych są trudniejsze, niż się wydawało. Nie wystarczy bowiem sprawdzić, czy ktoś ma gen dający względną odporność na jakąś chorobę. Trzeba jeszcze sprawdzić, czy aby nie jest on wyciszony epigenetycznie.

Żeby sprawę jeszcze bardziej skomplikować, okazuje się, że na epigenetykę wpływać może środowisko czy też szeroko pojęty styl życia. Bo zwiększenie produkcji insuliny, gdy wzrasta poziom cukru, to jedno; ale ogólnie dieta wysokocukrowa czy wysoko tłuszczowa zmienia schematy metylacji DNA. Podobnie zresztą jak regularny wysiłek fizyczny. Oznacza to, że nawet jeśli nie mieliśmy wrodzonych predyspozycji do tycia i cukrzycy, to mamy pewną szansę “załatwić je” nie tylko sobie, ale również swoim dzieciom. No i rzecz jasna jest to dodatkowy czynnik, który utrudnia zmianę stylu życia – podobnie jak zmiany w mikrobiomie, o których możecie przeczytać więcej w naszej niedawnej recenzji. Ale z drugiej strony można na to spojrzeć bardziej optymistycznie. Nawet jeśli po rodzicach odziedziczymy pewne skłonności, to odpowiedni styl życia ma szansę nie tylko pomóc nam je zwalczyć, ale też ochronić przed nimi nasze dzieci. Oczywiście nie dotyczy to wszystkich genów, i trzeba pamiętać, że mówimy o skłonnościach,a nie o pewności… Ale wciąż może to być dodatkowa motywacja do starań.

Dodatkowo pojawia się tutaj różnica pomiędzy płciami. U kobiet komórki jajowe tworzą się jeszcze przed porodem. Potem tylko dojrzewają, ale zawartość ich materiału genetycznego już się nie zmienia – i dotychczasowe wyniki wskazują, że dotyczy to też epigenomu. Co oznacza, że styl życia kobiety generalnie nie będzie miał specjalnego wpływu na życie jej dzieci… Ale to, co się z nią dzieje, gdy jest w ciąży z córką – może wpłynąć na życie jej wnuków. Co innego mężczyźni: plemniki powstają “na bieżąco”. Oznacza to, że i ich epigenom może się zmieniać w zależności od tego, jak środowisko wpływa na mężczyznę w czasie, gdy powstają.

Jak epigenetyka wpływa na organizmy?

Dobrze też wiedzieć, że to, co z ludźmi robi epigenetyka, to niewiele w porównaniu z tym, co może zrobić z wieloma zwierzętami. Weźmy takie pszczoły: robotnice i królowe mają taki sam genom. Jedyna różnica polega na tym, że larwa, która ma stać się królową, jest karmiona mleczkiem pszczelim dłużej, a te, które mają być robotnicami, wcześniej przechodzą na dietę z nektaru i pyłku. Fenotyp jest drastycznie inny. Jeszcze ciekawsza sytuacja występuje u niektórych gadów, na przykład u krokodyli. Tam płeć zwierzęcia zależy od tego, w jakiej temperaturze przebywało jajo. Oczywiście, u człowieka aż takich różnic nie znajdziemy, choćby dlatego, że temperatura w macicy jest w miarę stała… Ale wpływ hormonów płciowych na rozwój mózgu jest jedną z kwestii, które podejrzewa się o wywoływanie różnic między mózgami mężczyzn i kobiet. Choć wciąż nie ma na to jednoznacznych dowodów, to badania wykazują, że ludzie transseksualni różnią się od reszty tym, które fragmenty ich DNA uległy metylacji. Być może zatem epigenetyka odgrywa tutaj również pewną rolę.

Oczywiście, jak to z badaniem wpływu środowiska bywa, bardzo cennym modelem są tutaj bliźnięta jednojajowe. Genom mają, pomijając losowe mutacje, identyczny. A co z epigenomem? Tutaj już się pojawiają różnice – ale nie od razu. W początkowym okresie życia ich epigenom też jest bardzo zbliżony. Ale nawet gdy później zaczynają pojawiać się różnice, to ich wielkość zależy w dużym stopniu od środowiska. Bliźniaki, które wychowują się razem, jedzą takie same posiłki, chodzą do tej samej klasy i mają tę samą historię medyczną, będą się różnić mniej niż takie, których drogi się rozeszły.

Dziedziczone cechy

Dziś wiemy już o epigenetyce całkiem dużo, ale daleko nam jeszcze do pełnego zrozumienia. Wiemy trochę o czynnikach, które mogą wywołać zmiany epigenetyczne, ale na pewno nie o wszystkich – a w wielu wypadkach nie potrafimy przewidzieć konkretnego rodzaju tych zmian i ich wpływu na dalsze życie. A jest co badać, i jest po co! Rozpracowanie epigenetyki może znacząco ułatwić tak przewidywanie, jak i diagnozę czy leczenie rozmaitych chorób, w tym ułatwienie ludziom radzenia sobie z chorobami cywilizacyjnymi. Trzeba jednak pamiętać, że te badania są trudne, ponieważ trzeba sięgać dalej niż zwykle. Musimy uwzględnić wiele czynników, których badania nad samym genomem nie uwzględniają. Przykładowo pewne szwedzkie badanie wykazało, że synowie mężczyzn, których ojcowie⁶ doświadczyli głodu w okresie dziecięcym, mają niższą umieralność na choroby układu krążenia. Ale już córki matek, których matki⁷ doświadczyły głodu, będąc z nimi w ciąży, generalnie żyły krócej.

Widzicie więc sami, że “wyłowienie” konkretnego wpływu różnych czynników nie jest prostą sprawą. Dobra wiadomość dla naszych czytelników zainteresowanych biologią, biochemią i pokrewnymi dziedzinami – obszaru do badań z pewnością nie zabraknie! A my z chęcią opiszemy kolejne przełomy w tej fascynującej dziedzinie.

Bibliografia

Zainteresowało Cię to, co czytasz? Chcesz wiedzieć więcej? Śledź nas na Facebooku, i – pozwól, że wyjaśnię!