Od jadu żmii do leku na nadciśnienie – historia kaptoprylu

Czas czytania w minutach: 6

Czy wiecie, że w Polsce mniej więcej co trzeci dorosły choruje na nadciśnienie? Spora część z nich o tym nawet nie wie, ale problem jest realny. Szacuje się, że od ⅛ do nawet ⅕ zgonów powiązana jest z nadciśnieniem. Problem najczęściej ujawnia się z wiekiem, więc jest nawet istotniejszy w rozwiniętych krajach, w których ludzie żyją dłużej. Na szczęście istnieją lekarstwa, które pozwalają radzić sobie z nadciśnieniem. A wszystko dzięki pewnej południowoamerykańskiej żmii.

Disclaimer: staram się przekazywać tutaj rzetelną wiedzę naukową, ale nie jestem lekarzem, a żaden wpis na tym blogu nie może być traktowany jako porada medyczna. Jeśli potrzebujesz porady medycznej, skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.

Dlaczego ciśnienie krwi czasem musi rosnąć

Zanim jednak dojdziemy do żmii, porozmawiajmy o tym, jak w ogóle ciśnienie krwi jest regulowane. Mechanizmów zajmujących się tą kontrolą jest, rzecz jasna, wiele. Inne mechanizmy odpowiadają za nagły i chwilowy wzrost ciśnienia, a inne zajmują się jego bardziej długoterminową regulacją. Jeśli coś Was przestraszy – na przykład nagle zobaczycie przed sobą jakąś żmiję, ot choćby taką żararakę – ciśnienie Wam gwałtownie podskoczy. To robota układu nerwowego. Nakazuje on sercu kurczyć się mocniej i szybciej. Oznacza to też, że puls gwałtownie rośnie. Jednocześnie adrenalina i kortyzol przygotowują resztę ciała do walki lub ucieczki, między innymi powodując kurczenie naczyń krwionośnych. Jeśli serce próbuje szybciej tłoczyć krew przez mniejsze naczynia krwionośne, to skutkiem tego musi być wzrost ciśnienia.

Ale szkodliwe nadciśnienie nie polega na tym, że ciśnienie skacze, gdy atakuje Was żmija. W takim wypadku jest to coś pożytecznego – ciało musi jakoś gwałtownie zareagować, żeby mieć szansę przetrwania. Nadciśnienie jest szkodliwe, gdy podwyższone ciśnienie utrzymuje się długoterminowo. Podwyższone – czyli jakie? Cóż, szczegółowa odpowiedź zależy od tego, kogo zapytacie. Różne towarzystwa medyczne mają nieco inne kryteria. Wszyscy natomiast zgadzają się, że w normie jest ciśnienie skurczowe poniżej 120 mmHg i rozkurczowe poniżej 80 mmHg, zaś zbyt wysokie to powyżej odpowiednio 140 mmHg i 90 mmHg. Jeśli ciekawi Was ta jednostka, czyli milimetry słupa rtęci, to przypominamy o naszym artykule z cyklu “jednostki miar”. Jeśli z kolei ciekawi Was, dlaczego ciśnienie krwi miałoby być niższe niż ciśnienie atmosferyczne – to spieszymy uspokoić, mowa tutaj o tym, o ile ciśnienie krwi jest wyższe od ciśnienia otoczenia.

Jednostki miary – Siła, moc, energia i ciśnienie

Kiedy wysokie ciśnienie przestaje być pomocne

Gdziekolwiek jednak postawimy granicę pomiędzy normalnym a zbyt wysokim ciśnieniem, jeśli chcemy móc je redukować, to trzeba wiedzieć, skąd się ono bierze. Istotną rolę odgrywa tutaj tak zwany układ renina–angiotensyna–aldosteron. O co chodzi i jak to działa? Pozwól, że wyjaśnię!

Po naszym ciele krąży sobie białko – angiotensynogen. Samo w sobie niewiele robi, a przynajmniej my nie wiemy nic o pełnionych przez nie istotnych funkcjach. Poza jedną. Byciem rozkładanym na kawałki. Ale nie “ot tak” – potrzebny jest do tego pewien enzym, zwany reniną. Jeśli nazwa kojarzy się Wam z nerkami¹ – to dobrze kojarzycie, tam właśnie jest ona produkowana w odpowiedzi na obniżające się ciśnienie krwi. Nerki z resztą mają więcej do powiedzenia w dziedzinie regulacji ciśnienia: biorą istotny udział w gospodarce sodem i potasem, które również wpływają na ciśnienie, a do tego odpowiadają za ustalenie równowagi pomiędzy dostarczaniem a usuwaniem wody z organizmu. A jeśli wody się nie usuwa, to coś się musi z nią dziać – więc ciśnienie rośnie.

Biologiczny regulator ciśnienia

Ale wróćmy do naszego układu renina–angiotensyna–aldosteron i do biednego, szatkowanego na kawałki angiotensynogenu. Jednym z powstających z niego kawałków jest angiotensyna I. Ten hormon z kolei… Nie robi nic. Poza byciem pociętym dalej, dając – jakże kreatywnie nazwaną – angiotensynę II. Dopiero ten rzeczywiście coś robi: powoduje skurcz małych naczyń krwionośnych, co znacząco podnosi ciśnienie. Dodatkowo powoduje wyrzut aldosteronu z nadnerczy oraz wazopresyny z przysadki. Te z kolei również wpływają na gospodarkę sodem, potasem i wodą.

Ale skupmy się na kluczowym kroku – przejściu z angiotensyny I do angiotensyny II. A skąd wiemy, że to właśnie ten krok jest kluczowy, zapytacie? Choćby stąd, że wcześniejsze badania wykazały, że stężenie reniny nie koreluje zbyt dobrze z ciśnieniem. Najwyraźniej gdy skończy ona swoją pracę, efekty tejże utrzymują się dłużej. A co do przemiany angiotensyny I w II: odpowiada za to enzym ACE – konwertaza angiotensyny. Zahamowanie działania tego enzymu sprawi, że biologicznie aktywna angiotensyna II nie powstanie. Innymi słowy, potrzebujemy inhibitora konwertazy angiotensyny. I tu właśnie na scenę wkracza – wpełza! – żararaka.

Wąż i przełom w leczeniu

Żararaka to nawet półtorametrowej długości żmija zamieszkująca wyższe obszary Brazylii, Argentyny, Paragwaju i Urugwaju. Jest jednym z najniebezpieczniejszych węży Ameryki Południowej. Należy do najczęstszych sprawców ukąszeń ludzi, a jej ukąszenia bywają śmiertelne. Ale najistotniejsze dla nas jest to, w jaki sposób jej jad zabija. Pewnie się już domyślacie: powoduje gwałtowny spadek ciśnienia krwi. A szczegółowe badania wykazały, że peptydy zawarte w tym jadzie hamują właśnie enzym ACE.

Na podstawie dalszych badań udało się dojść do tego, który konkretnie peptyd jest odpowiedzialny za to działanie. Ale to za mało. Peptydy, choć często mają pożądane działanie biologiczne, nieszczególnie nadają się na lekarstwa². Dlaczego? Ponieważ są bardzo “wrażliwe”. Nasz organizm pełen jest peptydaz – enzymów, które nie robią nic innego, jak tylko rozkładają peptydy na mniejsze kawałki. A leczniczy peptyd rozłożony na mniejsze kawałki na ogół przestaje już być leczniczym peptydem. Dlatego też nawet tam, gdzie peptydy były wykorzystywane jako leki, konieczne było podawanie ich dożylnie – w układzie pokarmowym zostałyby strawione. Swoją droga takie podejście znalazło różnież zastosowanie w walce z nadciśnieniem – próbowano stosować peptydy, które powstrzymałyby angiotensynę II przed wiązaniem się z jej receptorami, więc przed skutecznym działaniem. Niestety, peptydy są trawione nie tylko w układzie pokarmowym. Również w naszej krwi są enzymy, które sobie z nimi skutecznie radzą. Dlatego też to podejście było mało skuteczne i niezbyt wygodne dla pacjenta.

Jak peptyd

W związku z tym trzeba było nie tyle wykorzystać konkretny peptyd z jadu żararaki, ile inspirując się nim, stworzyć nowy związek. Związek, który będzie działał jak ten peptyd, ale jednocześnie będzie dużo bardziej trwały. Ale tym razem zabrano się za to inaczej, niż wcześniej. Mianowicie: zamiast testować setki czy nawet tysiące struktur podobnych do struktury “wyjściowej”, mając nadzieję na trafienie w coś interesującego, badacze przeprowadzili tak zwaną analizę SAR. Skrót ten rozwija się jako structure-activity relationship, czyli relacja pomiędzy strukturą a aktywnością.

Chodzi o to, że zamiast szukać igły w stogu siana, przeprowadzono systematyczne analizy, które wskazały, które fragmenty badanego peptydu są niezbędne, żeby zachował on pożądaną aktywność. Bo to nie jest tak, że każdy fragment peptydu czy białka jest jednakowo istotny: część z nich może pełnić jedynie funkcję “rusztowania”. Albo być pozostałością ewolucyjną po naszych praszczurach. Albo… Albo… Albo. Możliwości jest wiele. Istotne jest to, że sporej części cząsteczki możemy się albo pozbyć, albo przynajmniej ją zmodyfikować, tak żeby zachować pożądaną aktywność, jednocześnie chroniąc związek przed rozkładem przez peptydazy.

Kaptopryl – pierwszy nowoczesny inhibitor ACE

Nie było to łatwe zadanie. I tak przetestowano wiele różnych podobnych do żmijowego peptydu związków. Przełom nadszedł, gdy inna grupa opublikowała wyniki badań dotyczących karboksypeptydazy A: enzymu o nieco innym działaniu niż ACE, ale mającego podobną strukturę³. To naprowadziło badaczy na właściwy trop – i pokazuje raz jeszcze, jak ważne jest szerokie finansowanie nauki. Ngdy bowiem nie wiesz, gdzie, choćby przypadkiem, przydadzą się twoje badania. A właściwy trop już po półtora roku – i po przetestowaniu kolejnych 60 struktur – doprowadził do powstania kaptoprylu.

Potem oczywiście musiały się odbyć wszystkie próby kliniczne, uzyskanie patentu – co nastąpiło w 1976 roku – i wreszcie lek został wprowadzony na rynek. I był to pierwszy doustny lek obniżający ciśnienie o, jak się wtedy wydawało, długotrwałym działaniu. Wystarczyło go przyjmować trzy razy dziennie! Co ciekawe, choć dziś mamy dużo lepsze lekarstwa, o działaniu zdecydowanie dłuższym, kaptopryl wciąż bywa używany. To właśnie ze względu na to, że jest stosunkowo szybko usuwany z organizmu, stosuje się go do kontrolowania krótszych epizodów podwyższonego ciśnienia. Krótko mówiąc – tam, gdzie zbyt długie działanie nie jest pożądane, ale wciąż chcemy skorzystać z wygody leku podawanego w formie tabletek, a nie w formie zastrzyku. Jednak wiele z tych nowszych leków bazuje na strukturze kaptoprylu – a więc pośrednio ich istnienie również zawdzięczamy jadowi żararaki. Której zdjęcia były z resztą ozdobą wielu wykładów na konferencjach dotyczących schorzeń układu krążenia na przełomie lat 70 i 80…

Bibliografia

Zainteresowało Cię to, co czytasz? Chcesz wiedzieć więcej? Śledź nas na Facebooku, i – pozwól, że wyjaśnię!