Talidomid – gdy lek wywołuje chorobę

Czas czytania w minutach: 5

Gdy w mediach słyszycie reklamę jakiegokolwiek leku, zawsze pojawiają się tam ostrzeżenia dotyczące skutków ubocznych i przeciwwskazań, jak również nieśmiertelne “skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą”. Oczywistym jest, że lista tych skutków ubocznych nie bierze się znikąd: jest efektem badań klinicznych, często długotrwałych, a także obserwacji preparatu po wprowadzeniu na rynek. Ale ścisłe wymogi dotyczące badania bezpieczeństwa leków również nie spadły nam z nieba. Były pokłosiem jednej z największych tragedii wywołanych przez farmację. Dziś na tapet bierzemy jej głównego “bohatera” – talidomid.

Igła w stogu siana

Wszystko zaczęło się niewinnie. Pisaliśmy już kiedyś o odporności na antybiotyki, a także o penicylinie. Kojarzycie więc być może, że od odkrycia pierwszego antybiotyku nie minęło jeszcze nawet sto lat. Jednak dość szybko świat, a w szczególności lekarze i farmaceuci, zorientowali się, że przyszła rewolucja. Oto mamy narzędzie umożliwiające walkę z jednym z najgroźniejszych wrogów ludzkości od zarania dziejów. Świat potrzebował antybiotyków – więc naukowcy wzięli się do roboty. Zaczęli ich poszukiwać na różne sposoby.

Próbowali oczywiście testować rozmaite znane już związki, które potrafili syntezować. Ale nie tylko. Syntezowali również nowe związki, co do których mieli nadzieję, że wykażą aktywność antybakteryjną. Jednak nawet dziś taka strategia czasem przypomina poszukiwanie igły w stogu siana. A w latach pięćdziesiątych minionego stulecia, o których opowiada nasza historia, badacze nie mieli do dyspozycji zaawansowanych metod pozwalających teoretycznie przewidywać zachowanie związku o danej strukturze.

Święty spokój

Owocem jednej z syntez, prowadzonej przez Heinricha Mücktera i jego asystenta, Wilhelma Kunza, był związek o strukturze podobnej do znanego środka uspokajającego – glutetymidu. Był więc dalej badany w tym kierunku i przez jakiś czas zdawało się, że to jest właśnie strzał w dziesiątkę. Działał uspokajająco? Owszem, działał. Co więcej, nie wykazywał żadnego działania uzależniającego. Był to bardzo istotny czynnik, ponieważ na tym rynku dominowały barbiturany. A te i owszem, potrafią uzależnić, i to bardzo mocno.

Co więcej, przy zastosowaniu standardowej na tamte czasy w Europie procedury, to jest badań na zwierzętach, nie udało się znaleźć dawki śmiertelnej. Ba, z badań tych wyglądało wręcz, że lek w ogóle nie jest toksyczny. Podobny wynik dały pierwsze próby na ludziach. Po prostu – lek idealny, nic tylko stosować. Ale jego potencjał uspokajający nie okazał się być tym najbardziej atrakcyjnym zastosowaniem – ani tym, które przyniosło mu później złą sławę.

Aż tu nagle…

Talidomid okazał się być bardzo silnym środkiem redukującym poranne mdłości u kobiet w ciąży. W Europie zaczął być sprzedawany – bez recepty – właśnie z takim wskazaniem. Co istotne, nie prowadzono rutynowych badań klinicznych na osobach ciężarnych. Dlaczego? Ponieważ uważano, że lekarstwa nie są w stanie przedostać się przez barierę łożyska, a co za tym idzie, nie mogą zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. A w wypadku talidomidu to właśnie był przepis na katastrofę.

Bo widzicie, leki jednak mogą przenikać przez barierę łożyska. A talidomid nie był jednym związkiem. Był czymś, co chemicy nazywają parą enancjomerów. O co chodzi? Pozwól, że wyjaśnię!

Po drugiej stronie lustra

Jeśli macie za sobą kontakt z chemią na poziomie szkoły średniej, czy nawet późnej podstawówki, to powinniście kojarzyć hasło “izomery”. Są to takie związki, które mają taki sam skład, czyli cząsteczka zbudowana jest z takich samych atomów – ale są one inaczej połączone. Konkretniej w przypadku talidomidu mówimy o enancjomerach, czyli takich związkach, które są swoimi lustrzanymi odbiciami – i nie dają się na siebie nałożyć. Pomyślcie o swoich dłoniach lub stopach: jedna jest lewa, druga – prawa. Są lustrzanymi odbiciami – ale nie ważne, jak długo byście nimi obracali i pod jakim kątem, nie będą takie same.

I tak właśnie jest z talidomidem. Występuje on w formie dwóch enancjomerów. Jeden z nich uśmierza poranne mdłości. Drugi – działa teratogennie, czyli szkodzi rozwijającym się płodom. Szacuje się, że stosowanie talidomidu doprowadziło do przeszło 90000 poronień – i około 15000 narodzin z poważnymi wadami wrodzonymi. Przede wszystkim były to deformacje kończyn – skrócenie kości długich w rękach lub nogach, a nawet całkowity ich brak, brak dłoni, zrośnięcie palców… Spora część urodzonych dzieci nie dożyła pierwszych urodzin.

Dwa w jednym

Ale dlaczego? Jeśli było wiadomo, że talidomid to tak naprawdę dwa związki, z których jeden ma to znaczenie, o które nam chodzi, to dlaczego podawano pacjentom mieszaninę obydwu? Cóż. Pierwsza przyczyna jest taka, że rozdział enancjomerów to nie jest łatwa sprawa. Jest to nie tylko trudne, ale i kosztowne – a u schyłku lat pięćdziesiątych, gdy działa się nasza historia, było z tym jeszcze gorzej. Widzicie, w “standardowych” warunkach laboratoryjnych – w kolbie, probówce czy zlewce – enancjomery zachowują się dokładnie identycznie. Nie da się ich rozdzielić przez destylację, nie ulegają odmiennym reakcjom… Owszem, są pewne sposoby – ale wymagają wprowadzenia do środowiska jakiegoś związku, który sam może mieć nienakładalne lustrzane odbicie. Wtedy właściwości dwóch enancjomerów mogą się zmienić.

Sęk w tym, że nasze ciało jest pełne takich związków. Wszystkie białka, cukry, kwasy nukleinowe, czyli DNA i RNA – gdybyśmy zrobili ich lustrzane odbicia, nie dałoby się ich “nałożyć” na oryginały. I dlatego właśnie po wprowadzeniu do wnętrza organizmu dwie “wersje” talidomidu zachowywały się inaczej, powodując odmienne efekty biologiczne.

Rekompensata

Ale samo to, jak trudno mogłoby być rozdzielić te dwa talidomidy, to tylko część historii. Niestety, nawet gdyby zdolni chemicy oczyścili jeden izomer, to efekty byłyby identyczne. Dlaczego? Ponieważ struktura talidomidu pozwala jednemu izomerowi zamieniać się w drugi wewnątrz ludzkiego organizmu. Innymi słowy: gdybyśmy podali człowiekowi jeden z izomerów w formie czystej, to po pewnym czasie i tak w jego ciele znajdowałaby się mieszanina obu izomerów w stosunku 1:1.

Jak już wspominałem, skandal był niesamowity. Niemal dokładnie po 4 latach od wprowadzenia do obiegu, talidomid został wycofany z rynku. Ale to oczywiście nie zakończyło historii – bo nie zakończyły się cierpienia ofiar skutków ubocznych talidomidu, ani ich ofiar. Oczywiście nie ma żadnej możliwości pełnej rekompensaty tych cierpień, ale po długich bataliach sądowych producenci i dystrybutorzy zostali zmuszeni do wypłaty wielomilionowych odszkodowań. Ale przede wszystkim – zmianie uległ system rejestracji leków tak, żeby nie dopuścić do powtórzenia takiej tragedii.

Zmiany długofalowe

Przede wszystkim, wzmocnione zostały wymogi dotyczące udowodnienia skuteczności i bezpieczeństwa leków. Warto jednak wspomnieć, że zmiana ta w najmniejszym stopniu dotyczyła Stanów Zjednoczonych, ponieważ tam – w co dziś być może trudno uwierzyć – już wcześniej wymogi były ostrzejsze niż w krajach europejskich. I dlatego też w Stanach nie został dopuszczony do obrotu. Decyzję podejmowała dr Frances Kelsey, żądająca od firmy pokazania danych dotyczących badań nad bezpieczeństwem leku – których firma po prostu nie miała. Za tę decyzje dr Kelsey została odznaczona przez prezydenta Kennedy’ego.

Poza “prostym” wzmocnieniem wymogów dotyczących badań klinicznych, szczególnie zaostrzono wymogi dotyczące badania leków występujących w formie dwóch enancjomerów. Skończyły się “złote czasy” zakładania, że ten z nich, który nie wykazuje pożądanej aktywności biologicznej, będzie po prostu nieaktywny. Wiadomo już, że może on wykazywać aktywność – i to zupełnie inną, niż pożądana. Dlatego dziś wprowadzając tego typu lek na rynek, trzeba pokazać wyniki badań nad każdym z enancjomerów.

I wreszcie wprowadzono zmiany dotyczące… Doboru osób do badań klinicznych. Amerykański regulator, FDA, wprost wykluczał “koiety mogące zajść w ciążę” z wczesnych etapów badań klinicznych. Firmy zaś w związku z tym nie zapraszały ich również do dalszych etapów tych badań – bo nie miały takiego obowiązku. W europie w wielu przypadkach sytuacja wyglądala podobnie. Prowadziło to do absurdu, kiedy lek przeznaczony dla kobiet w ciąży nie był testowany na kobietach w ciąży.

I co dalej?

A sam talidomid? Czy odszedł na śmietnik historii? Otóż… Nie! Okazuje się, że jest wykorzystywany ponownie. Po krótkiej karierze w roli leku przeciw trądowi i jego powikłaniom, teraz jest przepisywany w terapii szpiczaka mnogiego, czyli jednego z nowotworów krwi. Odbywa się to jednak pod ścisłą kontrola lekarza i po pisemnej deklaracji stosowania odpowiednio dobranych metod antykoncepcji.

Gdy więc będziecie następnym razem słuchać reklamy leku czy czytać dołączoną do niego ulotkę, przypomnijcie sobie o tej historii, która doprowadziła do radykalnego podniesienia poziomu bezpieczeństwa wytworów przemysłu farmaceutycznego. Oraz o tej rzadkiej sytuacji, kiedy to amerykańskie przepisy bardziej chroniły obywateli przed potencjalnym ryzykiem niż europejskie – a osoba odpowiedzialna za ich przestrzeganie była nagradzana przez prezydenta.

Bibliografia

Zainteresowało Cię to, co czytasz? Chcesz wiedzieć więcej? Śledź nas na Facebooku, i – pozwól, że wyjaśnię!